Plusieurs jeunes élèves de l'école Shibusen apprennent à devenir des Meisters. Cette école a été fondée par maître Shinigami (le Dieu de la mort), d'une part dans le but de former des jeunes meisters avec leurs armes démoniaques, pouvant prendre forme humaine, à faucher des âmes ; d'autre part pour éviter que le Grand Dévoreur, qui a failli engloutir le monde dans le désespoir et la folie, ne puisse renaître de nouveau. Le but des meisters est de faire avaler 99 âmes humaines corrompues et 1 âme de sorcière à leurs armes, afin d'avoir accès au rang de Death Scythe. Malheureusement atteindre cet objectif n'est pas si simple, et de nombreux obstacles barreront la route des protagonistes.

Il existe des créatures ayant le pouvoir d'exaucer le vœu d'une jeune fille, en échange de quoi celle-ci deviendra une Mahou Shoujo (ou Puella Magi) pour combattre des créatures démoniaques, les sorcières. Une collégienne du nom de Madoka Kaname, ainsi que son amie Sayaka Miki, sont approchées par une de ces créatures, Kyubey, qui leur propose de devenir à leur tour des Magical Girl. La nouvelle élève de leur classe, Homura Akemi, cherche toutefois mystérieusement à empêcher Madoka de conclure ce contrat...

Negi Springfield, âgé de 10 ans, vient de terminer ses sept ans d'études de magie. Afin de devenir magicien accompli, il est envoyé au Japon pour être professeur d'anglais dans une classe du collège Mahora, la 2-A (équivalent à la classe de 4ème en France). À son arrivée sur le campus, il a un accrochage avec Asuna Kagurazaka, une de ses élèves chez qui il va loger sur décision du directeur. Asuna va découvrir rapidement qu'il est magicien. Il va alors apprendre qu'être professeur dans une classe de filles n'est pas toujours de tout repos...