Il existe des créatures ayant le pouvoir d'exaucer le vœu d'une jeune fille, en échange de quoi celle-ci deviendra une Mahou Shoujo (ou Puella Magi) pour combattre des créatures démoniaques, les sorcières. Une collégienne du nom de Madoka Kaname, ainsi que son amie Sayaka Miki, sont approchées par une de ces créatures, Kyubey, qui leur propose de devenir à leur tour des Magical Girl. La nouvelle élève de leur classe, Homura Akemi, cherche toutefois mystérieusement à empêcher Madoka de conclure ce contrat...